Androgenreceptorer: ligandberoende genreglering

Androgener förmedlar sina fysiologiska funktioner genom interaktioner med receptorer som tillhör steroidhormonreceptor superfamiljen. Receptorerna aktiverar olika gener genom att binda som homodimerer till en mängd olika gener. Receptorerna är konserverade mellan arter och visar specifika expressionsmönster under utveckling såväl som i olika vävnader.

Vi är intresserade av att studera de ligandbindande egenskaperna hos androgenreceptorer (AR) från olika arter och hur skillnaden i aminosyrasekvensen kan översättas till artspecifika svar. Vårt fokus ligger på jämförelse av receptorer från däggdjur, fåglar och fiskar. Det finns en allmän skillnad på androgenanvändning mellan olika arter. 5α-dihydrotestosteron är den vanligaste liganden hos däggdjur medan testosteron är den föredragna liganden hos fåglar. I många fiskarter är 11keto-testosteron det mest potenta liganden. Denna skillnad i ligandutnyttjande mellan olika klasser av djur antyder att de även kommer uppvisa skilda svar på antropogena molekyler med poteniell androgena eller anti-androgena egenskaper.

Vi använder molekylär modellering i kombination med experimentell analys av receptoraktivering för att identifiera nya androgena och anti-androgena föreningar. Hittills har vi identifierat ett bromerade flamskyddsmedel, TBECH (1,2-dibrom-4-(1,2 dibromoetyl) cyklohexan eller tetrabromoethylcyclohexane) som en potent androgengonist. Resultaten har rapporterats i Journal of Medicinal Chemistry och Environmental Health Perspectives.

Pågående projekt

1. Identifiering av nya androgena och anti-androgena bromerade föreningar med modellering, receptor aktivering och gen analyser uttryck. Omfattar studier på människa, kyckling och zebrafisk androgenreceptorer.

2. Evolutionära konserveringen av Storspiggen androgen reglerad gen, Spiggin.

3. Identifiering av genmutationer i androgenreceptorer som leder till förändrad ligand erkännande, med potential betydelse för utvecklingen av cancer.

4. Optimering av datamodeller. Vi kan definiera kriterier för ligand-receptor-interaktion och / antagonist verkan.

Utvalda publikationer

Asnake S, Pradhan A, Banjop-Kharlyngdoh J, Modig C, Olsson PE. 2014 1,2-Dibromo-4-(1,2 dibromoethyl) cyclohexane (TBECH)-mediated steroid hormone receptor activation and gene regulation in chicken LMH cells. Environ Toxicol Chem. 33(4):891-899

Pradhan A, Kharlyngdoh JB, Asnake S, Olsson PE. 2013. The brominated flame retardant TBECH activates the zebrafish (Danio rerio) androgen receptor, alters gene transcription and causes developmental disturbances. Aquat Toxicol. 142-143C:63-72.

Khalaf, H., Larsson, A., Berg, H., McCrindle, R, Arsenault, G., Olsson, P.-E. (2009) Diastereomers of the brominated flame retardant 1,2-dibromo-4-(1,2-dibromoethyl)cyclohexane induce androgen receptor activation in HepG2 and the prostate cancer cell line LNCaP. Environ. Health Perspect. 28, 1063-1071.

Olsson, P.-E., Larsson, A., Karlsson, J., Modig, C. and Mayer, I. (2008) Molecular markers of androgen disruption. In: Fish reproduction: Cytology, Biology and Ecology. Arukwe A et al. (Eds.) pp 515-534.

Hossain, M.S., Larsson, A., Scherbak, N., Olsson, P.-E., Orban, L. (2007) Zebrafish androgen receptor: Isolation, molecular and biochemical characterization. Biol. Reprod. 78, 361?369

Larsson, A., Eriksson, L.A., Andersson, P.L., Ivarsson, P. and Olsson, P.-E. (2006) Identification of the brominated flame retardant 1,2-dibromo-4-(1,2-dibromoethyl)cyclohexane as a potent androgen agonist. J. Med. Chem. 49, 7366-7372.

Olsson, P.-E., Berg, A.H., von Hofsten, J., Grahn, B., Hellqvist, A., Larsson, A., Karlsson, J., Modig, C., Borg, B. And Thomas, P. (2005) Molecular cloning and characterization of a nuclear androgen receptor activated by 11-ketotestosterone. Rep. Biol. Endocrinol. 3, 37.

Jones, I., Lindberg, C., Jakobsson, S., Hellman, U., Hellqvist, A., Borg, B. and Olsson, P.-E. (2001) Molecular cloning and characterization of spiggin: an androgen regulated extraorganismal adhesive with structural similarities to von Willebrand Factor -related proteins. J. Biol. Chem. 276: 17857-17863.