Interaktioner mellan metallotionein och p53: potentiell roll i tumörbildning

p53-tumörsuppressorproteinet är en viktig del av regleringen av cellcykelprogression och apoptos. Fosforylering och acetylering av p53 resulterar i ökade p53 nivåer och stabilitet. Aktiverat p53 befrämjar transkription av olika gener som är inblandade i cellprolifiering och apoptos. Förlust av p53 stör cellens homeostas och inducerar kromosomförändringar. Mutationer av p53 förekommer hos fler än hälften av alla mänskliga tumörer och är förknippade med negativ prognos för överlevnad hos patienterna.

Metallotionein (MT) är involverad i homeostasen av essentiella metaller på grund av dess metallbindande egenskaper. MT är involverade i regleringen av cellprolifiering och apoptos, och skyddar celler från metall-inducerad stress och fria radikaler. De flesta ryggradsdjurs olika vävnader uttrycker låga nivåer av MT. Överuttryck av MT har rapporterats i humana tumörer inkluderande bröstcancer, äggstockscancer, njurcellscarcinom, och pankreatiskt carcinom.

I vår forskning har vi visat att p53 spelar en avgörande roll i transkriptionell reglering av MT, vilket indikerar en ny regulatorisk roll för p53. Aktivt p53 krävs för metallinduktion via MRE och MTF-1-medierad aktivering av MT transkription, medan den höga basala nivån av MT i frånvaro av aktiva p53 är MRE, AP1 och MTF1 oberoende.

Vi har även funnit att det är den semi metallfria apoformen av MT som interagerar med p53 i cellen vilket antyder att det kan förhindra bindning av p53 till DNA. Detta kan resultera i en oförmåga hos p53 att verka som en transkriptionsfaktor. Därigenom kan överuttryck av MT leda till inaktivering av p53-och MT kan därför vara involverad som en kontrollmekanism för att reglera p53-aktivitet.

Vår nuvarande forskning syftar till att fastställa det inbördes spelet mellan MT och p53. Vi är intresserade av att identifiera den mekanism som leder till uppreglering av MT i celler med reducerad p53 aktivitet. Målet är att utveckla nya behandlingsstrategier som involverar reduktion av MT-nivåer i tumörer.

Aktiviteter

1. Identifiering av faktorer som påverkar MT reglering i p53 positiva och negativa celler.
2. Bestämning av interaktionen mellan MT och p53

Utvalda publikationer

Kling P, Modig C, Mujahed H, Khalaf H, von Hofsten J, Olsson PE. 2013. Differential regulation of the rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) MT-A gene by nuclear factor interleukin-6 and activator protein-1. BMC Mol Biol. 14:28

Ostrakhovitch, E.A., Olsson, P.-E., von Hofsten, J. and Cherian, G. (2007) p53 mediated regulation of metallothionein transcription. J. Cell. Biochem. 102, 1571-1583.

Ostrakhovitch, E.A., Olsson, P.-E., Jiang, S. and Cherian, C. (2006) Interaction of metallothionein with tumor suppressor p53 protein. FEBS letters 580, 1235-1238.

Kling, P. and Olsson, P.-E. (2005) Metallothionein structure and regulation. In: Biochemistry and Molecular Biology of Fishes. Vol. 6. Environmental Toxicology. T.P. Mommsen & T.W. Moon (eds.) pp 289-302.

Kling, P. and Olsson, P.-E. (2000) Involvement of differential metallothionein expression in free radical sensitivity of RTG-2 and CHSE-214 cells. Free Rad. Biol. Med. 28(11) 1628-1637.