Nya peptidläkemedel mot infektioner orsakade av höljeförsedda virus

Nya virala patogener, inklusive pandemin orsakad av SARS-CoV-2, ökar snabbt och understryker våra begränsade terapeutiska resurser mot virusinfektioner. Det finns få antivirala läkemedel och de är dyra för utbredd användning, och behandling av virusinfektioner inkluderar ofta symtomlindring med hjälp av antiinflammatoriska läkemedel.

Höljeförsedda virus, såsom coronaviridae, herpesviridae och flaviviridae, använder värdceller för replikering och knoppning från sina membran. Translation, replikering och knoppning sker ofta i det endoplasmatiska retiklet (ER), med efterföljande bearbetning i Golgi-apparaten för att producera mogna virus, som sedan frisätts genom exocytos. Lipidhöljet är alltså härlett från ER. Lipidsammansättningen av ER-membranet skiljer sig från plasmamembranets, t.ex. genom en jämn fördelning av anjoniska lipider (till exempel fosfatidylserin) i båda lagren av ER-membranet, medan plasmamembranet är asymmetriskt där alla anjoniska lipider är orienterade mot cytosolen. Dessutom är kolesterolhalten i ER-membranet ~8% jämfört med plasmamembranet som innehåller ~35%. Amfipatiska peptider, inklusive PLNC8 αβ, är intressanta kandidater mot höljeförsedda virus på grund av deras membranaktivitet genom elektrostatiska interaktioner med anjoniska lipider, som specifikt skulle rikta in sig på extracellulära viruspartiklar utan att påverka cellviabiliteten. Denna hypotes har testats och verifierats och är baserad på data som erhållits inom vår grupp angående aktiviteten och interaktionerna av PLNC8 αβ. Huvudsyftet med denna studie är att karakterisera de underliggande mekanismerna för de antivirala egenskaperna hos PLNC8 αβ och att utveckla koncept för behandling av luftvägsinfektioner orsakade av virus. Djupgående molekylära dockningsstudier tillämpas i projektet, tillsammans med molekylära datorsimuleringar av interaktionen mellan PLNC8 αβ och avancerade membranlipidmodeller som efterliknar det virala höljet, plasmamembranet och ER-membranet, för att studera de molekylära interaktionerna i detalj och för att bestämma peptiddiffusion över biologiska membran.

Artikel

Omer AAM, Hinkula J, Tran P-T-H, Melik W, Zattarin E, Aili D, Selegård R, Bengtsson T, Khalaf H. (2022). Plantaricin NC8 αβ rapidly and efficiently inhibits flaviviruses and SARS-CoV-2 by disrupting their envelopes. PLoS ONE. 17(11):e0278419.