Forskning

Arvsmassans betydelse vid IBD

Studier inom genetisk epidemiologi har legat till grund för de senaste decenniernas framgångar inom genetik vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). Det är idag drygt 25 år sedan arvets betydelse vid ulcerös kolit och framförallt Crohns sjukdom konfirmerades utifrån en högre grad av konkordans hos enäggstvillingar än hos tvåäggstvillingar.

Figur 1 Tvillingar, en möjlighet att studera betydelsen av arv och miljö

Metodutveckling inom bioinformatik och bioteknik samt internationella samarbeten såsom ”International IBD Genetics Consortium” (http://www.ibdgenetics.org) har sedan möjliggjort framsteg inom molekylärgenetisk forskning vid komplexa sjukdomar i allmänhet och IBD i synnerhet. En grundbult för denna utveckling har varit så kallade ”genome-wide association studies” (GWAS) där association mellan genetiska varianter och en specifik fenotyp värderas. Med hjälp av GWAS, meta-analyser av olika GWAS och så kallade ImmunoChip baserade studier har idag 163 IBD-associerad loci identifierats, vilket är betydligt fler än för någon annan komplex sjukdom. Flertalet av dessa loci är gemensamma för Crohns sjukdom och ulcerös kolit. Dessutom är en betydande andel även associerade med andra komplexa sjukdomar. Exempelvis är genetiska varianter inom interleukin23receptorn (IL23R) associerade med både IBD, psoriasis och ankyloserande spondylit. Även om de kausala polymorfismerna och generna ännu ej är identifierade för majoriteten av de 163 loci så har de genetiska fynden ökat vår förståelse för uppkomsten av IBD.

Genetiska fynd och kliniska implikationer

IL10 signaleringsvägen är ett intressant exempel där genetiska fynd fått kliniska implikationer. Genetiska varianter i genen kodandes för IL-10 har satts i samband med både Crohns sjukdom och ulcerös kolit. Samtidigt har sällsynta mutationer i IL10 receptorn visat sig vara kopplade till en allvarlig Crohn-liknande form av terapiresistent enterokolit som debuterar i barndomen och som kan kräva behandling med allogen stamcellstransplantation. Trots framgångarna inom forskningsområdet så är genetikens roll vid diagnoserna långt ifrån fullständigt kartlagda. Många av de IBD loci som hittills har identifierats behöver karakteriseras vidare och i en betydande andel av fallen är det fortfarande oklart vilken/vilka gener som är relevanta för associationen med IBD. Den kausala genetiska varianten är med andra ord ännu ofta okänd. Den biologiska implikationen, det vill säga funktionen av det defekta protein, som den genetiska varianten kodar för, är dessutom oftast ofullständigt kartlagd.